全球病毒猎手“拆解”新冠病毒，反驳阴谋论：RNA不会撒谎

这27位科学家包括：英国皇家学会的Jeremy Farra爵士，美国疾控中心（CDC）传染病中心（NCID）前主任James M Hughes，美国国家科学基金会前主任Rita Colwel，尼帕病毒的发现者之一、马来西亚医学科学院Sai Kit Lam教授，世卫组织全球疫情警报和反应网络（GOARN）指导委员会成员John S Mackenzie，以及多名美国国家医学科学院成员、传染病研究和公共卫生领域的权威科学家。

而在2月19日晚间，武汉病毒研究所在其官网也发布“致全所职工和研究生的一封信”，该信的署名为“中国科学院武汉病毒研究所领导班子全体成员”。该公开信称：网络流传涉及我所若干谣言，如“新冠病毒源于人工合成”“病毒是从P4泄露的”“军方接管P4”“某研究人员因病毒泄露死亡”“某研究生是‘零号病人’”“某研究员实名举报所领导”等，引发了各界的持续关注，对坚守科研一线的我所科研人员造成极大的伤害，也严重干扰了我所承担的战“疫”应急科研攻关任务。

该公开信表示：回首过去一个多月的艰辛付出，我们问心无愧！

附论文全文翻译（有部分删减）：

自中国湖北省武汉市首次报道新型肺炎（COVID-19）以来，关于致病性病毒的起源一直存在大量讨论和不确定性。新冠病毒感染现在在中国每个省份均有病例。截至2020年2月14日，确诊病例为64473例，其中1384例死亡。由于对轻度和无症状病例的报告有限，且该病毒显然能够有效地人际传播，最终的病例数字可能被低估了。基于该病毒有向卫生保健系统较薄弱的国家传播的可能性，世界卫生组织（WHO）已宣布新冠肺炎为国际关注的突发公共卫生事件(PHEIC)。目前还没有针对这种疾病的疫苗或特效治疗方法。

新冠病毒是已知的第7种可感染人类的冠状病毒。除新冠病毒外，SARS-CoV、MERS-CoV也可导致严重疾病，其余4个冠状病毒HKU1、NL63、OC43和229E与轻度呼吸道症状相关。

在这篇论文中，作者们回顾了可以从现有基因组序列数据的比较分析中推断出的新冠病毒的起源和早期进化。特别地，作者们提供了一个关于新冠病毒基因组显著特征的新观点，并讨论了这些特征可能出现的场景。重要的是，这项分析提供了证据，证明新冠病毒并非源自实验室，也不是一种故意制造的病毒。

通过对α和β冠状病毒（冠状病毒科家族）的基因组比较，确定了新冠病毒基因组的两个显着特征：第一，基于结构模型模拟和早期生化实验，新冠病毒似乎发生了进化，更易与人类的ACE2受体相结合;第二，新冠病毒在关键的刺突蛋白（S蛋白）上有一个可疑的酶切位点，并在旁边发现了在其他冠状病毒中 不存在的连续的12个核苷酸的序列，这个可疑酶切位点和连续的12个核苷酸的序列使得新冠病毒在S蛋白上形成3个O-linked 的聚糖结构。

（a）新冠病毒S蛋白氨基酸突变。新冠蛋白S蛋白与最接近的SARS样冠状病毒和SARS-CoV-1的S蛋白一致。新冠病毒和SARS-CoV Urbani毒株中，与ACE2受体接触的S蛋白中的关键氨基酸都用蓝色方框标记。（b）多碱基酶切位点和O-linked聚糖结构的获得。多碱基酶切位点用灰色标记，O-linked聚糖结构用蓝色标记。多碱基酶切位点和O-linked新冠病毒所特有的，以前从未在乙型冠状病毒中发现。注：使用的基因序列来自NCBI GenBank，登录号MN908947、MN996532、AY278741、KY417146、MK211376。穿山甲冠状病毒序列来自SRR10168377和SRR10168378 (NCBI BioProject PRJNA573298)。

新冠病毒受体结合区域的突变

新冠病毒、SARS相关冠状病毒S蛋白与ACE2受体结合的关键部分称作受体结合域（RBD），该区域高度可变。如果使用SARS-CoV的基因组为参考，之前的实验证明新冠病毒中影响与人ACE2受体结合亲和力的6个相应氨基酸为L455，F486，Q493，S494，N501和Y505（注:F486代表在第486位的氨基酸是苯丙氨酸） 。RBD中的6个氨基酸决定了冠状病毒感染宿主的物种范围。与具有96%基因序列相似度的中华菊头蝠SARS-CoV相比，新冠病毒的上述6个氨基酸有5个发生了突变。基于结构模型模拟和早期生化实验，新冠病毒的RBD与人类、非人灵长类、雪貂、猪、猫等的ACE2受体具有高亲和性。相比之下，新冠病毒和其他一些物种的SARS样病毒的亲和力小很多，包括啮齿动物、果子狸等。

新冠病毒S蛋白中的F486（苯丙氨酸）与SARS-CoV Urbani毒株中的L472（亮氨酸）相对应。值得注意的是，在SARS-CoV细胞培养实验中，亮氨酸L472突变为苯丙氨酸(L472F)，这一突变被认为会显著提高SARS-CoV RBD与人类ACE2受体结合的亲和力。然而，这一突变在自然宿主蝙蝠和穿山甲的相关冠状病毒都早已经存在 (图1a)。虽然新冠病毒与人类ACE2受体的亲和力高，但其RBD还不是最完美的结合构象，F486并不是之前预测的改造病毒亲和力最强的突变方法，新冠病毒 RBD中的另外5个关键氨基酸也都有可能导致亲和力的增强。此前的研究对ACE2受体蛋白进行结构生物学分析，并预测了与其匹配程度最高的配体氨基酸序列，这与在新冠病毒RBD中发现的并不同。氨基酸F486的出现更像是新冠病毒针对人类和其他动物宿主发生的一个自然的进化突变，并非基因工程产物。

多碱基酶切位点和O-linked聚糖结构

新冠病毒的第二个显著特征是，刺突蛋白S1和S2亚基交界处有一个多碱基酶切位点（RRAR）。该位点除了有2个精氨酸和1个丙氨酸，还有一个脯氨酸也插入其中，因此，完全插入的序列是PRRA(图1b)。由脯氨酸插入所产生的强转变预计会导致在多碱基酶切位点侧面的S673、T678和S686上增加O-linked聚糖结构。多碱基酶切位点此前从未在乙型冠状病毒中观察到过，这是新冠病毒的一个独特特征。新冠病毒多碱基酶切位点的功能目前尚不清楚。但通过对SARS-CoV的实验发现，在S1/S2交界处设计多碱基酶切位点可以增强细胞间融合，但不影响病毒的进入。禽流感病毒的血凝素蛋白(HA)的两个亚基的交界处也能产生多碱基酶切位点，条件是病毒处于高速复制和传播中（例如在高密度鸡群），多碱基酶切位点能被弗林蛋白酶和其他蛋白酶快速识别并切割。而HA与冠状病毒S蛋白在细胞-细胞融合和病毒进入过程中起着类似的作用。通过插入或重组获得HA中的多碱性酶切位点，可将低致病性禽流感病毒转化为高致病性病毒。流感病毒HA在细胞培养或通过动物反复传代后，也可观察到多碱基酶切位点的产生。类似的，新城疫病毒的一株无毒分离株，在鸡的连续传播过程中通过在其融合蛋白亚基的连接处逐步获得多碱基酶切位点，会变得具有高致病性。另外，3个O-linked聚糖结构的潜在功能尚不清楚，但它们可以产生一个“粘蛋白样结构域”，以保护新冠病单S蛋白上的某些潜在表位或关键氨基酸。作者们提到，需要进行生化分析或结构研究来确定O-linked聚糖结构位点是否被利用。

新冠病毒的起源

（编辑：52刷机网）

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