如何让岁月“杀猪刀”刀下留人？让人永葆青春呢

蔡时青实验室早期的工作已经发现，线虫中催化多巴胺合成的一个酶—多巴脱羧酶在衰老过程中表达量下降，导致多巴胺水平降低及相关的一些行为功能的退化。以此为线索，研究人员用荧光蛋白标记多巴脱羧酶，以荧光强度指示衰老过程中多巴胺合成量的变化，通过反向遗传学筛选（一种利用干扰RNA降低目标基因功能的技术）逐个敲低线虫基因组中的16000多个基因来寻找改善多巴胺功能，进而提高老年动物行为能力的基因。经过几轮重复实验确认筛选结果，作者最后找到59个候选基因，其中有10个已经被报道与退行性疾病或者细胞老化有关，而其余49个则是首次发现可影响衰老过程。通过构建这些候选基因的相互作用网络，他们发现有两个基因baz-2和set-6位于网络中的关键节点，且主要表达在神经系统中。研究人员检测线虫行为发现缺失baz-2和set-6的突变线虫的进食能力等各项行为能力随衰老退化的速度相比野生型线虫要慢得多，同时它们还延长了寿命。这些结果说明这两个基因是加速衰老的，降低这两个基因的功能可以延缓衰老。研究人员很欣慰的看到设计的筛选系统是非常有效的，确实找到了抗衰老的潜在靶标基因。

表观遗传相关的抗衰老靶基因调控线粒体功能

那么这两个抗衰老靶基因是怎么调节衰老的呢？研究中通常最困难的不是发现一个生物学现象，而是研究现象背后的生物学机制。刚开始作者探索BAZ-2和SET-6调节衰老的分子机制时也没有头绪。通过序列分析，他们发现这两个基因可能是表观遗传调控因子。于是，他们找到擅长低等真核生物表观遗传学研究的中科院上海巴斯德研究所江陆斌研究员的实验室合作。表观遗传调控不同于大家熟知的遗传调控，是指在不改变基因DNA序列的情况下，基因表达发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。江陆斌研究员自2012年建立实验室以来，通过表观遗传学研究手段在疟疾致病机制研究中取得了多个重要突破。不但首创了单细胞真核寄生虫表观遗传基因编辑技术，而且发现了组蛋白甲基化酶PfSETvs与DNA解旋酶PfRecQ1是恶性疟原虫逃避人体免疫反应的关键表观遗传调控因子。通过合作，他们首先证明了线虫SET-6是一个组蛋白甲基化酶，同时也发现BAZ-2和SET-6之间存在相互作用。

随后，他们采用多种高通量测序方法综合分析，发现BAZ-2和SET-6通过调控线粒体功能相关基因的表观遗传修饰来调节它们的表达。由于线粒体是细胞代谢的主要场所，也是能量工厂，大量研究表明线粒体功能下降是组织功能退化的主要原因。通过检测线虫的线粒体功能，他们发现敲除baz-2和set-6基因确实可以提高线粒体功能，而且敲除这两个基因延缓行为退化是通过提高线粒体功能而实现的。这些结果表明要实现老年个体行为功能的改善，需要激活线粒体的活力。探索抗衰老原因的过程非常艰难，两个实验室通过几年的通力合作，最后详细阐明了这两个全新的抗衰老靶基因的作用原理。

抗衰老靶基因调节小鼠认知衰老

毕竟线虫离人的亲缘关系比较远，这两个抗衰老靶基因在哺乳动物中是否有相同的作用呢？随着高通量测序技术的发展，目前已有很多人类组织样品基因表达的数据库可提供给科学家进行研究。作者充分利用这一资源，分析找到的这两个新的抗衰老靶基因在衰老大脑中有什么样的变化。有意思的是，研究人员发现BAZ-2的人类同源蛋白BAZ2B表达量随衰老增加。

为验证降低BAZ2B功能是否也能抗衰老，研究人员构建了Baz2b基因敲除的小鼠。由于小鼠繁殖周期长，而且小鼠的生命周期长达三年，从开始构建基因敲除小鼠，到去除背景突变，最后把小鼠培养到年老，三年的时间过去了。经过了漫长的准备阶段，作者惊喜的发现降低小鼠Baz2b功能可以减缓小鼠随年龄的体重增加。野生小鼠都会出现“中年发福”的现象，而Baz2b敲除的小鼠则能够在衰老过程中保持更加“苗条”的身材。更重要的是，行为检测的结果表明年老的Baz2b敲除小鼠比野生型小鼠保持了更好的认知能力。说明BAZ2B在哺乳动物中也同样调控衰老进程，是新的抗衰老的靶标基因。

对治疗神经退行性疾病的提示

大量研究表明线粒体功能缺陷在阿尔兹海默氏症疾病的发生和发展中起重要作用。阿尔兹海默氏症，也就是我们通常所说的老年痴呆是引起老年人认知障碍的头号杀手，85岁以上的老年人中有一半可能患老年痴呆，而且目前没有药物能有效治疗这一疾病。由于BAZ2B和SET-6的人类同源蛋白EHMT1保守地调控了线粒体功能，因此，作者还探索了这两个抗衰老靶基因在阿尔兹海默氏症中的变化。他们发现阿尔兹海默氏症病人的大脑中，BAZ2B和EHMT1的表达量与疾病进程呈正相关，和关键线粒体蛋白的表达量则呈负相关。这些结果表明BAZ2B和EHMT1在衰老大脑中表达增加可能是导致阿尔兹海默氏症线粒体功能缺陷的重要原因，并在阿尔兹海默氏症的发生和发展中发挥重要作用。

总之，该工作通过全基因组筛选，发现一系列潜在调控行为退化的基因，并鉴定出两个表观遗传调控因子BAZ-2/BAZ2B和SET-6/EHMT1妨碍健康衰老，降低这两个基因的功能可以提高线粒体功能进而改善认知衰老。

新发现的意义

衰老是神经退行性疾病发生最主要的风险因素，老年性神经退行性疾病的发生和发展在衰老大脑的分子细胞环境中进行，理解大脑衰老的调控机制对防治这些疾病至关重要。

（编辑：52刷机网）

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