新冠病毒如何阻断？科学家从病毒的前世今生讲起

冠状病毒是一大类RNA病毒，第一例于1937年从禽类分离出来的禽传染性支气管炎病毒，第一例人冠状病毒是1965年从一个小男孩的鼻腔内的充气部位分离出来，当时接种了该病毒的健康志愿者也被感染发病。冠状病毒是已知的最大的RNA病毒，它的基因组将近30K。如此巨大的一个病毒， RNA的聚合酶保真性和RNA的稳定性都会有一定的问题。为什么冠状病毒依然能稳定存在成为最大的RNA病毒呢？其中很重要的原因是它的复制酶中有一个外切核糖核酸酶，这个酶有一定程度上的校对功能，能够使冠状病毒保持基因组的稳定性。另一方面来说，冠状病毒有最大的基因组，也意味着它有最多的靶点。人类对于这个病毒进行深入的研究，我个人认为可以找到有效的靶点，从而有效地进行治疗。

冠状病毒，要通过细胞膜进入宿主细胞。这个过程的关键是细胞膜受体和冠状病毒的刺突蛋白的结合。这种结合过程相当于一个酶的催化过程，病毒的膜和细胞膜首先发生半融合，然后再完全融合，两个膜完全融合以后，病毒的核衣壳进入细胞里面，从而完成病毒复制的第一步，也是非常关键的一步。

在这次新冠病毒以前已经有6种可感染人的冠状病毒，最早发现的是229E病毒，最晚的是MERS。新冠病毒主要进入人体呼吸道，它的传播效率很高，但是它的病死率并不是很高。它的重要病理特点是有肺泡上皮的弥漫性损伤和多核巨细胞形成。这和病毒侵入最早的一步，也就是受体结合病毒的进入是有关系的。

新冠病毒被发现以后，石正丽老师组很快证明不敏感细胞转染ACE2受体以后，可以被新冠病毒感染，后来Pohlmann用实验证明阻断ACE2受体可以阻断新冠病毒的感染，这样看来从充分性和必要性都可以证明ACE2在细胞培养水平是新冠病毒主要的受体。我们在早期也确定了ACE2是SARS病毒必要和充分的受体。但是在人体层面ACE2是什么样子呢？首先要看它在各器官的表达。ACE2在包括肺脏在内的很多器官内有表达。最新的报道表明，ACE2在口腔的很多细胞中也有表达，提示我们这和一部分病人仅仅是在上呼吸道发生病毒复制，而没有在下呼吸道复制从而造成严重疾病有关。但是这个假设目前还未研究清楚。

除ACE2之外，另外一个膜蛋白酶TMPRSS2也可以促进冠状病毒尤其是SARS和新冠病毒的感染。TMPRSS2和ACE2叠加分布，可能和新冠病毒多器官损伤有关。但是TMPRSS2在器官损伤中发挥的作用并没有比ACE2大，原因是在HCov-229E感染中也需要TMPRSS2的参与，但是HCov-229E显然是自限性的疾病。当然，受体和辅助因子的表达也只是疾病发生发展中的一个因素，还有其他因素也在参与其中，这需要以后更多的研究。

在人群水平上ACE2是什么样子的？ACE2是在人的X染色体的短臂。（图）最新一篇文章分析了中国人的基因组的MAP和千人基因组结果，发现在编码区有30多个核苷酸多态性位点，有意思的是多态性的位点和已知的病毒感染位点都没有重合。意味着不存在对新冠病毒有天然抵抗力的人群存在。

这一点和乙肝病毒受体NTCP有很大不同。NTCP最主要在肝脏表达，不会在其他器官表达。在人群水平，NTCP有一个在267位的S变成F的突变位点，这个突变在中国南方人群中比北方多，这个突变能够使人具有部分抵抗HBV感染的能力，已经被流行病学调查所证实。总之，从病毒学角度看，一个病毒可以像HBV一样，有高度的组织器官特异性，也可以像SARS一样，有多器官的侵入和感染。

冠状病毒由病毒的刺突蛋白介导进入人体细胞，结构生物学的研究使我们对于一些重要的冠状病毒结构，有了非常直观和比较深入的了解。新冠病毒和SARS冠状病毒一样，刺突蛋白都是三聚体结构，可分成几个结构域，图中绿色部分是和感染最相关的受体结合域（RBD），它有突起和放下两种构象，在突起构象下可以和细胞膜受体结合。

在原子层面看病毒与受体结合可以发现，新冠病毒和2005年发现的SARS病毒与ACE2的结合模式相同和结合机制相似。从空中往下鸟瞰看病毒与受体结合在受体上留下的足迹，可以看到新冠病毒的足迹和SARS病毒的足迹在很多地方是重合的，当然也有不一样的地方，这意味着它们有相同的结合模式和相似的机制。

受体和受体结合域的结合能够决定感染效率。比较新冠病毒分别与人、蝙蝠和穿山甲ACE2结合的能力，可以看到新冠病毒的RBD和人结合的相当强，和穿山甲也非常强，和蝙蝠的ACE2结合相对弱一些。对于病毒溯源来说，还需要看（动物）新冠（类似）病毒和不同ACE2的结合。

前面我提到由ACE2介导的病毒的侵入过程，如何阻断病毒侵入呢？我想分享一下对于大分子药物的一些想法。

大分子药物相对小分子药物有很多优势，包括给药次数少、安全性高，耐药屏障高，不受免疫优势表位的影响。对疫苗接种反应不好的群体包括婴幼儿、老年人都有效。

当然也有它的限制，比如给药方式不便、生产工艺复杂、成本比较高等问题。

大分子药物的研发也有很好的先例，比如RSV的帕利珠单抗，当然还有一系列的流感病毒和HIV单抗目前正在临床实验中。

（编辑：52刷机网）

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