新冠病毒如何阻断？科学家从病毒的前世今生讲起

抗新冠病毒的大分子药物本质上可以分为两种，一种是抗体，包括抗ACE2抗体和抗S蛋白抗体，另一种是融合蛋白，包括RBD-Fc融合蛋白和ACE2-Fc融合蛋白，他们作用机制的共同点是阻断新冠病毒和ACE2的结合，当然它们有各自的优缺点。比如ACE2-Fc融合蛋白能够有效地中和病毒，病毒难以逃逸，可以“以不变应万变”。它的缺点也比较明显，比如它的工艺复杂和亲和率一般。抗体是大分子药物很重要的武器，抗体的优点是比较成熟，缺点是病毒对抗体容易产生突变，使抗体作用失效。

新冠病毒的受体结合域是紧促的，它是独立折叠的一个区域，可以被重组表达用于抑制病毒的感染。RBD-Fc融合蛋白在早期实验中已经被证明可以用于有效阻挡SARS病毒的感染。

对于特异性中和抗体来说，最早的针对SARS的中和抗体是2004年发现的针对RBD的抗体，称为80R。在领域内有很多小组都在很积极地研发针对新冠病毒的抗体，新冠病毒抗体最容易拿到的也是针对RBD的抗体，将来可以考虑表位更不容易变化和不容易逃逸的其他地方的抗体，但这些难度比较大。

对于新冠病毒来说，大分子药物面临的主要挑战，最重要的有两个，第一个病毒是否有细胞和细胞间的传播，病毒是否可以避开受体结合进入细胞？对于乙肝病毒来说，这是不可能的。但是有些病毒是可以进行细胞间传播的，比如说HIV，可以有细胞间的传播，这种细胞间的传播会妨碍大分子药物的作用效率。

对于冠状病毒来说，研究比较多的是冠状病毒小鼠MHV，在MHV里面有自己的蛋白受体，也可以有唾液酸的受体，它们俩相互配合可以帮助病毒进入细胞。传播阶段，唾液酸也可以帮助完成细胞与细胞间的传播。新冠病毒的受体是ACE2，是不是有唾液酸和糖分子的参与目前并不知道。但是新冠病毒基因组上并没有编码RDE的基因，RDE是以糖类进行扩散的病毒必须的酶，新冠病毒并没有编码RDE酶，所以它有用糖类分子进行继续扩散的概率，但是不大。

还有一个问题，是否存在抗体依赖的病毒感染增强效应（ADE），所谓ADE效应在登革热病毒里面是广为人知的，结合非中和性抗体的登革热病毒可以通过旁路进入巨噬细胞里面进行增殖，然后造成第二次感染，尤其是第二次感染和第一次感染的病毒株不一样的时候，第二次感染的症状更重，发生ADE效应。在冠状病毒里，新冠病毒目前不知道是不是有这种ADE的效应，但是对SARS病毒和MERS病毒已有研究发现S蛋白的低亲和力抗体，可以介导病毒进入免疫细胞，但并不能发生活跃复制，最终只发生流产感染。当然也可能会激起细胞因子等等反应，目前并不是很清楚。ADE的因素取决于抗体本身有多强，对下游信号的激活，尤其是ISG反应基因的激活程度等一系列因素，不光是对抗体治疗，对疫苗研发也是很重要的考量。

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（编辑：52刷机网）

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