柳叶刀：瑞德西韦治疗中国新冠重症患者无显著疗效

（原标题：《柳叶刀》：瑞德西韦治疗中国重症新冠肺炎患者无显著疗效）

卢杉

靴子落地。

4月29日，顶尖医学杂志《柳叶刀》在线正式发表了瑞德西韦第一项临床试验的数据结果。这是一项在中国湖北十家医院开展的，针对重症新冠肺炎（COVID-19）患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。

简言之，这项临床试验结果显示，与安慰剂相比，接受瑞德西韦给药治疗并没有显著提高新冠肺炎患者的临床改善时间、死亡率或病毒清除时间。

换句话说，瑞德西韦的疗效不明显。

同日，吉利德和美国国立卫生研究院则同时发布公告称其临床试验显示瑞德西韦显示出积极的效果，且已达到其主要终点。接受瑞德西韦治疗的晚期患者康复速度快于接受安慰剂的患者。

由于新冠肺炎至今没有特效药物，疫苗仍在路上，从1月末2月初开始的这场关于瑞德西韦有没有效果的讨论几乎周周上热门。回顾一下瑞德西韦“成名史”，结果还是要靠严格的临床试验数据说话。

“成名史”

瑞德西韦（Remdesivir）是一种核苷酸类似物，一开始是吉利德公司针对埃博拉病毒开发的，但它对埃博拉的作用不明显。由于在体外和体内动物模型中证明了对SARS和MERS等病毒病原体均有活性，研究人员推测它对于此次的新冠肺炎也有效。

2020年1月19日，一名由武汉返美的35岁男子在华盛顿州确诊为新冠肺炎，后医生采用“同情用药”的方式对其注射了瑞德西韦，这名男子的临床状况得到大幅改善，瑞德西韦“一战成名”。

当时正是中国疫情焦灼的时期，中国的研究人员立即着手在武汉开展瑞德西韦针对新冠肺炎的临床试验。2月2日，中日友好医院发布公告称：“中日友好医院在武汉疫区牵头开展瑞德西韦（Remdesivir）治疗2019-nCoV新型冠状病毒临床研究，为抗击疫情带来曙光。”

中日友好医院呼吸与危重症医学科主任曹彬团队在武汉发起了两项试验，根据ClinicalTrials.gov注册信息显示，针对重症和轻中症的两项试验注册日期分别为2月6日和2月5日。其时预期结束时间为4月底。

随着疫情在全球的扩散，瑞德西韦相继在美国和全球其他疫情严重的国家展开临床试验，其中既有研究者发起，也有吉利德自己发起的临床试验。

在全球翘首以盼瑞德西韦“揭盲”的时候，4月10日，针对瑞德西韦在全球的进展，吉利德科学董事长兼首席执行官Daniel O’Day发布了一封公开信，称目前瑞德西韦有七项临床试验已经启动，预计在4月底获得瑞德西韦针对重症患者研究的初步数据，但在中国“因入组停滞，针对重症患者的研究已停止。”

同时吉利德在《新英格兰医学杂志》上发布一项瑞德西韦（remdesivir）针对重症新冠病毒肺炎患者采用同情用药（compassionate use）的治疗结果。在接受同情使用瑞德西韦治疗的严重Covid-19住院患者中，在总共53例患者中，有36例（68％）观察到临床改善。但缺乏对照组试验，数据存在局限性。

4月15日，曹彬团队更新了这两项试验在全球最大的临床试验登记中心上的信息，重症状态更新为“终止”，轻中症状态更新为“暂停”，理由均为“COVID-19的流行在中国已经得到很好的控制，目前没有符合条件的患者可以被纳入。”

由于瑞德西韦被寄予厚望，吉利德市值在2020年一季度上涨14.5%，股价触及新高。

戏剧性始于一周前的4月23日，由于世卫组织的一次“误操作”让中国临床试验结果提前意外曝光，称其疗效令人失望，本来走势良好的吉利德当天股价盘中突然跳水，一度下探超过8%，收跌4.34%。

这项试验即为此次《柳叶刀》发布的结果。当天吉利德全球首席医疗官Merdad Parsey代表公司紧急发布声明称，“我们认为那篇文章包含了对研究的不恰当描述。由于入组率低，该研究被提前终止，因此，它的数据不足以支撑有统计意义的结论。”

一周后，《柳叶刀》发布了曹彬团队的“不尽如人意”的试验结果，而美国国立卫生院和吉利德坚持称瑞德西韦仍旧有效果。

根据吉利德发布的时间表，后续还有多项临床试验将公布结果。

中国临床试验结果

曹彬团队在中国湖北的十家医院进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心试验。符合条件的患者是入院后经实验室确诊的SARS-CoV-2感染的成年人（≥18岁），从症状发作到入组间隔为12天或更短，室内空气或血液中氧饱和度不超过94％，动脉血氧分压与吸入氧分压不超过300 mm Hg的比率，以及放射学确定的肺炎。

而后随机将患者以2：1的比例随机分配给瑞德西韦静脉注射（第1天200 mg，然后在第2-10天100 mg，每日一次输注），或相同剂量的安慰剂输注10天。允许患者同时使用lopinavir–ritonavir，干扰素和皮质类固醇。

主要临床终点是随机分组后28天内达到临床改善的时间。临床改善被定义为按六点顺序量表将患者的入院状况降低两点，或从医院实时出院，以先到者为准。

六点量表如下：死亡= 6；体外膜氧合或机械通气入院= 5; 无创通气或高流量氧气疗法入院= 4；氧气治疗入院（但不需要大流量或无创通气）= 3；入院但不需要氧气治疗= 2; 并已出院或已达到出院标准（定义为临床恢复即发热正常，呼吸频率<每分钟24次呼吸，室内空气中的外周血氧饱和度> 94％，和咳嗽缓解，均维持至少72 h）= 1。

在2020年2月6日至2020年3月12日之间，筛选了255位患者，其中237位符合条件入组。158例患者接受了瑞德西韦治疗，79例接受了安慰剂治疗。安慰剂组中的一名患者在随机分组后撤回了先前书面知情同意书，因此意向治疗患者群（ITT）中包括158名和78名患者。

3月12日之后，由于武汉市爆发疫情得到控制，并且没有根据方案中指定的终止标准，因此没有患者入组。数据安全和监控委员会建议终止研究，并于3月29日对数据进行分析。

结果显示，使用瑞德西韦与改善临床疗效的时间无关（HR=1.23， 95% CI，0.87-1.75）。两组的28天死亡率相似（瑞德西韦组22例死亡[14％]安慰剂组为10（13％）；差1·1％[95％CI -8·1至10·3]）。但在症状持续时间为10天或更短的患者中，接受瑞德西韦治疗的患者在临床上改善的时间要比接受安慰剂治疗的患者快得多（HR=1.52，95% CI，0.95-2.43）。

（编辑：52刷机网）

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